治大病靠改造一两个基因就行？现实比想象难多了

（原标题：Theory Suggests That All Genes Affect Every Complex Trait）

图示：像眼睛颜色这种复杂性状是许多基因共同作用的产物。究竟有多少基因可能是一个悬而未决的问题——但答案可能是所有的。

网易科技讯 7月13日消息，据国外媒体报道，一直以来科学家一直都希望找到与某种疾病最具关联性的特定基因位点。然而，长期以来的研究似乎表明，包括疾病在内的各种身体特征、性状似乎是大量基因位点共同作用的结果。

大多数遗传学试图回答的问题是基因如何与我们看到的身体表象联系在一起。一个人是红头发，另一个是一头金发;一个人在30岁时因亨廷顿氏舞蹈症而去世，另一个人在庆祝自己的102岁生日。了解人体表象背后的遗传代码特征是什么，可以为未来风险提供更好的治疗和信息，并阐明生物学和进化如何发挥作用。对于某些特征来说，与某些基因的联系是明确的：例如，镰状细胞贫血背后的单个基因突变，以及是囊性纤维化背后的单个基因突变。

但不幸的是，对于那些喜欢简单事物的人来说，这些都是小概率的例外。从你的身高到你对精神分裂症的易感性，许多特征的根源，都更加纠结。事实上它们背后的基因可能要复杂得多，几乎整个基因组都可能以某种方式参与其中，这一想法在去年提出的一项理论中得到了形式化的阐述。

从大约15年前开始，遗传学家开始从数千名具有共同特征的人那里收集DNA，寻找每个特征在基因组中共性原因的蛛丝马迹，这种分析被称为全基因组关联研究（GWAS）。他们首先发现，你需要大量的人才能获得具有统计学意义的结果——例如，最近的GWAS在寻找遗传和失眠之间的相关性，其统计的规模超过一百万人。其次，在一项又一项的研究中，即使是确定无疑的基因联系也会产生令人惊讶的小影响。研究的结论是所谓的多基因假设，每个身体特征会涉及到基因组中的多个位点或位置，其中每一个只贡献了很小一部分。 （单个大基因可以包含多个位点，每个位点代表DNA中的不同部分，而这些位置的突变能够产生可检测的差异。）

所谓“多个”位点的描述可能意味着根本无法精确定义基因与特征之间的联系。1999年的关于基因定位的一项早期研究表明，“大量的位点（可能超过15个）可能会导致自闭症风险，”现任斯坦福大学遗传学家的乔纳森·普里查德（Jonathan Pritchard）回忆道。 “那太多了！”他记得那篇论文出版时他这样想。

然而多年来，科学家们发现，曾经指出要考虑“大量”的东西更多了。去年六月份，普里查德和他的斯坦福大学同事埃文·博伊尔(Evan Boyle)和杨莉(Yang Li)(现就职于芝加哥大学)在《细胞》(Cell)杂志上发表了一篇关于这一问题的论文，立即引发了争议，当然很多人也持谨慎赞同的态度。作者在论文中描述了他们所谓的复杂性状“全基因”模型。根据对三种疾病的GWAS分析，他们得出结论，在与一种疾病相关的细胞类型中，似乎不是15，也不是100，而是基本上所有基因都对该病症有影响。作者提出，对于某些特征，所谓“多重”位点可能意味着其背后的位点超过100,000个。

这在学术界引起了强烈反响。荷兰Radboud大学研究注意力缺陷多动障碍（ADHD）的遗传学家芭芭拉·弗兰克（Barbara Franke）说：“这引起了很多讨论……所有地方都在讨论全基因论文。”《精神病学和脑科学杂志》专门就学术界对该论文的反应做了一个专题，其中有些人对这个结论表示反对，而有些人说这毕竟只是对早期想法的扩展。然而在一年后，该研究被引用超过200次，相关论文的主题范围涵盖了从GWAS数据到个体受体等多个方面。这似乎已经囊括了基因组学领域中许多人头脑中的所有想法。

无穷大的小效果

这个想法的起源在于一个非常简单的观察：在GWAS研究结果中，当你注意观察那些标记为对个体特征具有重要意义的基因组时，你会发现它们的分布非常均匀。普里查德和他的同事一直在研究影响人类身高的位点。 “我们意识到，身高的信号几乎来自整个基因组，”他说。如果基因组是一长串装饰性的灯光，并且每个与高度相关的DNA片段都会被点亮，那么沿着这条线就会有超过100,000束光一直亮着。这一结果与一般的预期形成了鲜明的对比，即GWAS的发现将集中在对一个性状最重要的基因上。

然后，在观察GWAS对精神分裂症，类风湿性关节炎和克罗恩病的分析时，研究人员发现了一些意想不到的东西。在我们目前的理解中，疾病通常是由于关键生物途径的功能障碍而引起的。根据疾病的不同，这可能会导致免疫细胞过度活化，或者激素的产生不足。你可能会期望GWAS认定的遗传基因位点处于该关键途径的基因中。而且你会期望这些基因可能存在于和该疾病相关的细胞类型中：例如自身免疫疾病的免疫细胞，精神疾病的脑细胞或糖尿病的胰腺细胞。

但是，当研究人员研究疾病特异性细胞类型时，大量被GWAS标记的区域并不存在于这些细胞所独有的基因中。它们几乎存在于体内每个细胞中的基因中——这些基因都是细胞所需要的基础。普里查德和他的同事们认为，这表明了一个事实，这个事实可能并不总是从字面上理解：细胞中的一切都是相互联系的。如果基本过程中的增量中断可能会大大扰乱一种特性，那么几乎每个细胞中表达的基因，无论与感兴趣的代谢过程如何看似无关，都很重要。

从最广泛的描述来看，这个想法自1918年以来一直存在，当时群体遗传学的创始人之一R·A·费希尔(R. A. Fisher)提出，复杂的性状可以由无数个基因产生，每个基因都具有无限小的影响。但他的统计模型并未涉及任何实际的特定生物条件。我们现在似乎正处于能够提供这些细节的时代。

纽约大学神经科学与生理学教授兼人类遗传学和基因组学中心主任Aravinda Chakravarti表示，“这是在正确时间发表的正确论文”。他是这篇论文的预发表评审员。他说，他和其他人已经注意到很多关于遗传影响分布广泛的例子，但是他们并没有把其整合成一个连贯的论点。他不同意批评者的观点，批评人士说这篇论文只是陈述了显而易见的事实。“该文件澄清了许多观点。我是否思考过这一点并不重要——因为我并没有认真思考过这一点。而且我从来没有听过任何人如此认真地思考过这个问题，这篇论文是如此清晰，以至于形成了一些新的假设。”

（编辑：应用网_丽江站长网）

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